Michael bu yıl 58 yaşında. Yıllarca fizik muayene raporları kan basıncı ve lipid değerlerinin hiç de fena olmadığını gösteriyordu. Ancak son altı ayda üçüncü kata çıktıktan sonra göğsünde sıkışma hissetmeye başladı. Birkaç dakika dinlenmek onu rahatlatacaktır. Daha sonra koroner anjiyografi yapıldı. Sonuç: üç damar hastalığı. Sonra yine tanıdık rakamlar geldi: Kan basıncı 135/85 mmHg, LDL kolesterol 2,1 mmol/L, homosistein 11,5 μmol/L. Hepsi klinik olarak kabul edilebilir aralıklarda. Rutin testler belirgin bir tetikleyiciye işaret etmedi. Daha sonra doktoru kırmızı kan hücresi folat testi ekledi ve bunu genetik taramayla takip etti. İşte o zaman Michael bir şeyi anlamaya başladı: Koroner arter sorunu, yeterince aldığı sürece her zaman "korunduğunu" varsaydığı bir besin maddesiyle bağlantılı olabilirdi.

Bu vaka, rutin kardiyovasküler risk değerlendirmesinde sıklıkla gözden kaçırılan, gerçek karar verme değeri taşıyabilecek bir belirtece işaret etmektedir.

▍ Rutin belirteçler iyi görünse bile gizli damar riskleri hala mevcut olabilir

2005 yılında *Heart and Vessels* dergisi İran'ın güneyindeki Şiraz'da kesitsel bir çalışma yayınladı.^[1].

Çalışmaya anjiyografik olarak koroner arter hastalığı doğrulanmış 70 yaş altı 251 hasta dahil edildi. Koroner tutulumun derecesine göre gruplandırıldılar: tek damar, çift damar veya üç damar hastalığı. Araştırmacılar plazma toplam homosistein, MTHFR C677T genotipi ve kırmızı kan hücresi 5-metiltetrahidrofolat (5-MTHF) konsantrasyonunu kaydetti. Burada bir nokta önemli. Plazma folatı yakın zamanda yapılan diyetten kolaylıkla etkilenir. Kırmızı kan hücreleri yaklaşık 120 gün yaşar, bu nedenle kırmızı kan hücresi 5-MTHF, son birkaç aydaki uzun vadeli folat rezervlerini daha iyi yansıtır. Bulgu çok açıktı: Etkilenen koroner damarların sayısı arttıkça kırmızı kan hücresi 5-MTHF konsantrasyonları önemli ölçüde düştü (ANOVA, P<0.001). 

Regresyon analizi daha fazla ayrıntı ekledi. Homosistein, MTHFR C677T genotipi ve diğer koroner arter hastalığı risk faktörleri modele dahil edildikten sonra kırmızı kan hücresi 5-MTHF, hastalığın yaygınlığıyla bağımsız olarak ilişkili kaldı (beta = −0,002, P<0,001, model r² = 0,128). Çalışma ayrıca iki değişken arasında negatif bir korelasyon olduğunu da bildirdi (rapor edilen r≈−0,36, P<0,001). Geleneksel görüşe göre folat ve kardiyovasküler sağlık arasındaki bağlantı genellikle homosistein aracılığıyla açıklanmaktadır. Yüksek Hcy oksidatif stresi artırabilir, vasküler endotele zarar verebilir ve ateroskleroz riskini artırabilir. Ancak bu veri seti başka bir şeyi öne sürüyor: Homosistein yükselmese bile, yetersiz uzun vadeli aktif folat rezervleri Hcy seviyesinden, MTHFR genotipinden ve rutin risk faktörlerinden bağımsız olarak hala daha geniş çapta koroner tutulumla ilişkili olabilir. Her risk lipit panelinde görülmez.

▍ Kırmızı kan hücresi 5-MTHF: kan damarlarının uzun vadeli rezervi

5-MTHF, folatın tek karbon metabolizmasına katıldığı aktif formdur. Homosisteinin metionine yeniden metillenmesine yardımcı olur ve S-adenosilmetiyonin gibi metil donörlerin oluşumunda rol oynar. Damar duvarı kolesterol birikiminden daha fazlasıyla uğraşmaktadır. Oksidatif stres, kronik inflamasyon ve endotel fonksiyonundaki dalgalanmaların tümü plak oluşumuna ve daralmasına katkıda bulunabilir. Hayvan ve hücre çalışmaları bazı ipuçları sunuyor. Kalsiyum 6S-5-metiltetrahidrofolatın serebral iskemik hasar modellerinde malondialdehit seviyelerini düşürürken glutatyon peroksidaz ve süperoksit dismutaz aktivitesini arttırdığı gösterilmiştir.^[2]. Enflamatuar modellerde, nötrofillerin ve makrofajların inflamatuar bölgelere toplanmasını azalttı ve IL-6, IL-1β ve TNF-α gibi proinflamatuar faktörlerin salınımını azalttı. Bazı klinik gözlemler ayrıca 5-MTHF müdahalesi alan hastaların 24 ve 55 aylık takiplerde C-reaktif protein düzeylerinin düzenli folik asit alanlara göre daha düşük olduğunu buldu. Bu bulgular herhangi bir spesifik ürünün etkilerine ilişkin iddialara basitçe yansıtılmamalıdır. Yine de bir olguyu açıklamaya yardımcı oluyorlar: Kırmızı kan hücresi 5-MTHF yalnızca izole edilmiş bir beslenme numarası değildir. Daha çok uzun vadeli oksidatif ve inflamatuar baskıyla karşı karşıya kalırken kan damarlarının yararlandığı bir metabolik rezerv gibidir. Bu rezerv düşük olduğunda sistemin zorlanma olasılığı daha yüksektir.

▍ Düzenli folik asit aldıktan sonra bile aktif folat neden hala düşük olabilir?

Düzenli folik asit vücuda girdikten hemen sonra hücreler tarafından kullanılamaz. Sonunda 5-MTHF'ye dönüştürülmeden ve tek karbon metabolizmasına girmeden önce birkaç indirgeme ve metilasyon adımından geçmesi gerekir. Başka bir deyişle, normal folik asidin 5-MTHF haline gelmeden önce dönüştürülmesi gerekir ve MTHFR enzimi bu dönüşüm sürecinin bir kısmından sorumludur.

2013 yılında Yang B ve meslektaşları 15.000'den fazla Han Çinlisi yetişkini analiz etti^[2]. MTHFR C677T, A1298C ve MTRR A66G dahil olmak üzere folat metabolizmasıyla ilişkili genetik polimorfizmlerin popülasyonda yaygın olarak dağıldığını buldular. Bazı bölgelerde C677T TT homozigot genotipine sahip kişilerin oranı yaklaşık dörtte bire ulaştı. MTHFR enzim aktivitesi genetik polimorfizmlerden etkilendiğinde normal folik asidi 5-MTHF'ye dönüştürme etkinliği sınırlı olabilir. İşte o zaman bir boşluk ortaya çıkabilir: Birisi folik asit alıyor ancak kırmızı kan hücresi aktif folat rezervi buna göre artmıyor. Metabolize edilmemiş Folik asit dikkat edilmesi gereken başka bir faktördür. Düzenli folik asit alımı yüksek olduğunda veya dönüştürme kapasitesi sınırlı olduğunda, metabolize edilmemiş folik asit kanda birikebilir. İlgili hayvan çalışmaları, yüksek dozda sentetik folik asidin bazı modellerde kardiyovasküler gelişimle ilişkili olumsuz bulgularla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Orta yaşlı ve yaşlı yetişkinler de sıklıkla B12 vitamini eksikliği riskiyle karşı karşıyadır, bu nedenle uzun vadede düzenli folik asit büyük miktarlarda alındığında B12 durumunun değerlendirilmesi gerçek hayatta önemlidir. Sorun folatın alınıp alınmaması olmayabilir. Alımdan sonra vücudun bunu sorunsuz bir şekilde dönüştürüp dönüştüremeyeceği olabilir.

▍ Aktif folat hakkında nasıl düşünülmeli: dikkate alınması gereken üç boyut

Kalıcı olarak düşük kırmızı kan hücresi folatı, olası MTHFR metabolik darboğazları veya yüksek homosisteini olan kişiler için birkaç faktörün birlikte incelenmesine değer. Serum folatı yakın zamanda yapılan diyetten kolayca etkilenir. Kırmızı kan hücresi folatı, belirli bir süre boyunca folat durumunu gözlemlemek için daha iyidir, bu nedenle öncelikle uzun vadeli rezervleri değerlendirmek için kullanılabilir. MTHFR genotipi, homosistein, B12 vitamini ve B6 vitamini en iyi şekilde birlikte yorumlanır. Daha geniş metabolik arka plan önemlidir.

Düzenli folik asitin dönüşüme ihtiyacı vardır. 5-MTHF aktif formdur ve MTHFR ile ilgili sınırlamanın bir kısmını atlayabilir. Dönüşüm verimliliği belirsiz kişiler için aktif folat tartışmaya değer bir seçenektir. İçeriğin kendisine bakıldığında stabilite, safsızlık kontrolü ve vücut içi salınım özelliklerinin tümü dikkate değerdir. 5-MTHF nispeten reaktiftir. İşleme ve saklama sırasındaki stabilitesi yetersizse, fiili alım sırasında tutulan aktivite etkilenebilir. Örnek olarak kalsiyum 6S-5-metiltetrahidrofolatın C-kristal formunu alın. Mevcut araştırmalar, C-kristal formunun oda sıcaklığında 48 aydan fazla stabil kalabileceğini gösteriyor. Farmakokinetik çalışmalar ortalama kalış süresinin yaklaşık 3,7 saat olduğunu ileri sürmektedir, bu da vücutta nispeten daha uzun bir kalış süresine ve daha istikrarlı bir salınmaya işaret etmektedir.^[3]. Safsızlık kontrolü açısından, 5-MTHF oksidasyon ürünü JK12A, zebra balığı embriyo modellerinde doza bağlı olumsuz etkiler göstermiştir. C-kristal formu üzerindeki çalışmalar bu tür safsızlıkların güvenliğini ve kontrolünü değerlendirmiş ve tartışmıştır. Kalsiyum 6S-5-metiltetrahidrofolatın C-kristal formu olan magnafolat, bu tür bileşenlerin bir örneğidir. Bu tartışma içerik kalite standartlarıyla ilgilidir. Herhangi bir klinik sonuç vaadi olarak okunmamalıdır.

▍ Kardiyovasküler metabolizma kontrol listesi

Michael daha sonra kardiyoloğunun gözetiminde standart tedaviye devam etti. Doktoru kırmızı kan hücresi folatı, homosistein, B12 vitamini ve genetik sonuçlarını birlikte gözden geçirdi ve beslenme planını düzenledi. Birkaç ay sonra kırmızı kan hücresi folatı takip hedef aralığına geri döndü. Michael'ın hikayesi yalnızca mekanizmayı açıklamaya yardımcı olmak için burada. Nedensel kanıt olarak ele alınmamalıdır. Gerçekten yararlı olan şu kontrol listesidir:

Vasküler riski değerlendirirken yalnızca kan basıncına, kan lipitlerine ve kan şekerine bakmayın. Halihazırda koroner arter hastalığı olan, güçlü bir aile öyküsü olan, homosistein düzeyi yüksek olan veya uzun süreli folat takviyesi alan ve belirteçleri tatmin edici olmayan kişiler için inceleme sırasında dört soru daha sormak faydalı olabilir:

• Kırmızı kan hücresi folatı yeterli mi?  

• MTHFR metabolik darboğazı var mı?  

• B12 vitamini düşük seviyede mi?  

• Ek form “hammadde”den “aktif form”a mı geçmeli?  

Basitçe söylemek gerekirse, metabolizmaya daha bütünsel bir açıdan bakmak anlamına gelir. Düzenli folik asit hammadde gibidir. Aktif folat, temel işlem adımlarından geçmiş bitmiş bir ürün gibidir. Bazı insanların metabolik montaj hattı verimli bir şekilde çalışmıyor. Bitmiş formun doğrudan sağlanması, darboğaz aşılırken beslenmeyi desteklemenin bir yolu olabilir.

Referanslar

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Kırmızı kan hücresi 5-metiltetrahidrofolat ile koroner arter hastalığının ciddiyeti arasındaki ilişki: İran'ın güneyindeki Şiraz'dan kesitsel bir çalışma[J]. *Kalp ve Damarlar*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, ve diğerleri. Çin'de MTHFR C677T, A1298C ve MTRR A66G Gen Polimorfizmlerinin Coğrafi Dağılımı: Han Uyruklu 15357 Yetişkinden Elde Edilen Bulgular[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng ve diğerleri. Folik asit ve 5-metiltetrahidrofolatın biyolojik özellikleri ve uygulamaları. *Çin Gıda Katkı Maddeleri*, 2022(2).

Risk Bildirimi

Magnafolat^®yalnızca aktif bir folat bileşeni olan kalsiyum 6S-5-metiltetrahidrofolat olarak sağlanır. Tüketicilere doğrudan teşhis veya tedavi tavsiyesi sağlama amacı taşımaz. Folat takviyesine ilişkin herhangi bir karar, kalifiye bir doktorun veya beslenme uzmanının rehberliğinde alınmalıdır. Bu makaledeki kişi, yalnızca okuyucuların bilimsel mekanizmayı anlamalarına yardımcı olmak için kullanılan kurgusal bir vakadır. Hikayedeki ayrıntılı veriler yaygın olarak görülen klinik referans aralıklarına girmektedir. Bu makaledeki herhangi bir nedensel yorum, halihazırda alıntı yapılan literatür tarafından desteklenen sonuçlarla kesinlikle sınırlıdır ve herhangi bir ürün için etkililik vaadi oluşturmaz.