Sarah 34 yaşında. Dört yıldır çocuk sahibi olmaya çalışıyor ve son ikisini tüp bebek tedavisinde geçirdi. Her iki embriyo transferi de başarısız oldu.

İki embriyo zaten katı preimplantasyon genetik testlerinden geçmişti. Karyotip analizi tamamen normal kromozomlar gösterdi. Yumurtlama etrafındaki ultrason izlemesi, endometriyumunun beklenen kalınlığa, 9 mm'ye ulaştığını gösterdi. Estradiol ve progesteron seviyeleri de olağan referans aralıklarında kaldı. Rutin üreme değerlendirmeleri belirgin bir anormallik bulamadı ve histeroskopide herhangi bir polip veya yapışıklık görülmedi.

Daha sonra üreme uzmanı folat metabolizması gen testi yapılmasını önerdi.

Raporda şunlar yazıyordu: MTHFR c.677C>T: TT genotipi; c.1298A>C: AC genotipi.

Sarah harflerden ve rakamlardan anlam çıkaramadı. Doktoru, bu modelin folat metabolizma yolunun normal verimliliğin yalnızca %30'u kadar çalıştığı anlamına gelebileceğini açıkladı. Yıllardır her gün standart 0,4 mg düzenli folik asit alıyordu.

Geriye dönüp baktığında sorun, kontrol etmeyi hiç düşünmediği moleküler düzeyde saklanıyor olabilir.

*İnsan Genetiği* dergisinde 2016 yılında yayınlanan bir çalışma bu açıklamanın bir kısmını sunuyor.Kromozomal Olarak Normal Bir Embriyo Neden Hala İmplantasyon Yeteneğini Kaybedebilir??

Araştırma ekibi **MTHFR genindeki** iki yaygın polimorfizme odaklandı. Yardımla üreme tedavisi gören 138 hastayı ve 161 doğurgan kontrol olgusunu çalışmaya aldılar. Örnekler arasında Avrupa kökenli insanların yanı sıra Kuzey Afrika ve Güneydoğu Asya kökenli kişiler de vardı. Bu geniş etnik karışım, verilere daha güçlü bir temel kazandırdı.

Bulgular net bir yöne işaret ediyordu.

Maternal MTHFR c.1298A>C genotipi gebelik şansını önemli ölçüde etkiledi. Her iki ebeveynin MTHFR genotipleri, anöploid embriyoların oluşumunu doğrudan etkileyebilir.

Araştırmacılar, kısır hastalar arasında alışılmadık bir model de buldu. Embriyo implantasyonu başarısızlığı veya düşük öyküsü olan hastalarda MTHFR c.677C>T polimorfizmi Hardy-Weinberg dengesinden anlamlı sapma gösterdi. Popülasyon genetiğinde bu tür sapmalar sıklıkla belirli genotiplerin belirli bir grup içindeki bir çeşit biyolojik seçilim baskısı tarafından şekillendirildiğini akla getirir.

Daha önemli bulgu implantasyonun kendisine odaklandı.

677T alelinin kromozomal olarak normal embriyoların implantasyon potansiyeli üzerinde önemli bir etkisi vardı. Bu bulgu, klinisyenlerin uzun süredir gözlemlediği bir boşluğu doldurdu.

Embriyo doğru sayıda kromozoma sahip olabilir. Ancak endometriyumla temas ettiği anda gelişimini sürdürmek için gereken biyolojik aktiviteyi kaybedebilir.

Azalan Enzim Aktivitesi Mikroskobik Zincir Reaksiyonu Nasıl Başlatır?

MTHFR geni metilentetrahidrofolat redüktazın yapımı için talimatlar sağlar. Bu enzim folat metabolik yolunun merkezinde bulunur.

Folik asit vücuda girdikten sonra doğrudan kullanılamaz. Bir dizi karmaşık dönüşüm adımından geçmesi gerekir. MTHFR enzimi son ve en kritik aşamada yer almaktadır.

Polimorfik mutasyonlar meydana geldiğinde bu adımın verimliliği keskin bir şekilde düşebilir. c.677C>T TT genotipine sahip kişilerde MTHFR enzim aktivitesi normal düzeyin yalnızca %30'u kadar olabilir. Eğer c.1298A>C mutasyonu da mevcutsa, enzim aktivitesindeki kayıp daha da belirgin hale gelebilir.

En önemli makinesinin çok yavaş çalıştığı bir fabrika montaj hattını düşünün. Hammaddeler yukarı yönde birikirken, aşağı yönde ihtiyaç duyulan nihai ürünler yetersiz kalıyor.

Embriyonik gelişim yoğun kaynak gerektiren mikroskobik bir projedir. Hızlı hücre bölünmesi, yeni DNA oluşturmak için büyük miktarda pürin ve pirimidin gerektirir. Gen ekspresyonu kontrolü, DNA metilasyonu için metil gruplarına bağlıdır. Bu işlemler büyük ölçüde MTHFR aktivitesi yoluyla üretilen nihai ürüne dayanır: 5-metiltetrahidrofolat.

Bitmiş ürünün temini yetersiz olduğunda mikroskobik düzeyde kusurlar ortaya çıkmaya başlar. Kromozomların yanlış ayrılma olasılığı daha yüksektir ve bu da anöploid embriyolara yol açar. Kromozom sayısı normal olsa bile, anormal metilasyon embriyoyu normal fizyolojik aktiviteden mahrum bırakabilir.

Transpozonlar genomun içindeki evcilleştirilmemiş atlara benzer. Normal koşullar altında metilasyon onları dizginler altında tutar. Metil grupları az olduğunda dizginler gevşer. Genomik stabilite bozulmaya başlar.

Epigenetik değişiklikler sessizdir. DNA dizisini değiştirmezler ama önemli gelişimsel genleri kapatabilirler. Embriyo aktivitesini kaybettiğinde endometriyum ile stabil bir bağlantı kuramaz.

Metabolik Darboğazı Atlamanın Teknik Yolu Nerede??

Geleneksel takviye burada fiziksel bir darboğaza giriyor. Düzenli folik asit tamamen MTHFR enzim dönüşümüne bağlıdır. Gen polimorfizmleri enzim aktivitesini bozduğunda, sadece folik asit alımını arttırmak asıl sorunu çözmez.

Ana yoldaki büyük bir trafik sıkışıklığı gibidir. Aynı yola daha fazla araba göndermek sadece tıkanıklığı daha da kötüleştirir.

Kanda büyük miktarlarda metabolize edilmemiş folik asit birikebilir. Bu moleküller hücre yüzeyindeki folat reseptörlerini işgal edebilir, bu da küçük miktarlardaki aktif folatın emilmesini ve kullanılmasını daha da zorlaştırır.

Bu nedenle bitmiş formun doğrudan sağlanması, klinik beslenme müdahalesinde yeni bir yön haline geldi.

5-metiltetrahidrofolatın doğrudan eklenmesi, MTHFR dönüşüm adımını tamamen atlayabilir. Embriyonik gelişim için gerekli olan metil grupları ve DNA sentez malzemeleri zamanla sağlanabilmektedir. Doğru bitmiş form ekini seçmek, çeşitli teknik faktörlere dikkat etmeyi gerektirir.

Stereokimyasal konfigürasyon, aktivitenin temel belirleyicilerinden biridir. Doğal olarak oluşan form, 5-metiltetrahidrofolatın 6S konfigürasyonudur. Kimyasal sentez, biyolojik olarak aktif olmayan 6R konfigürasyonu safsızlıklarını kolaylıkla üretebilir. Bu nedenle yüksek saflıkta 6S ekstraksiyon teknolojisi birincil tarama standardıdır.

İstikrar da bir o kadar önemli. Serbest 5-metiltetrahidrofolat oksidasyona ve bozulmaya oldukça yatkındır. Oda sıcaklığında aktif kalabilmesi için belirli tuzlara bağlanması gerekir. Kalsiyum tuzu kristalizasyonu şu anda uzun süreli klinik kullanımla doğrulanmış bir stabilite çözümüdür.

Magnafolat bu kriterlere uyan bir seçenektir. 6S-5-metiltetrahidrofolat kalsiyum aktif folat ham maddesi olarak, mekansal konfigürasyon açısından insan vücudunda bulunan doğal olarak aktif formla eşleşir. Bu ham maddenin gene bağımlı metabolik enzimler tarafından dönüştürülmesine gerek yoktur. Bağırsak bariyerini geçerek doğrudan kan dolaşımına karışabilir ve hücre bölünmesi ve DNA metilasyonunun mikroskobik çalışmalarında yer alabilir.

Hücresel düzeydeki metabolik kanal yeniden açılır.

Sarah daha sonra aktif folat içeren bir takviyeye geçti. Üçüncü IVF döngüsünde embriyonun morfolojik derecesi öncekiyle aynıydı.

Bu sefer embriyo sağlam bir şekilde implante oldu.

Yardımlı Üremede Rutin Taramaya Yeni Bir Bakış Açısı

*İnsan Genetiği* çalışması, gen polimorfizmleri ile embriyonun yaşayabilirliği arasında açık bir bağlantı kurdu. MTHFR gen testi, yardımcı üreme teknolojisinde güçlü klinik değer göstermiştir.

Bu sadece tek bir gen lokusunun okunması değildir. İmplantasyon başarısızlığı riski yüksek olan hastaların belirlenmesinde yararlı bir araçtır. Tüp bebek döngüleri sırasında, genetik testlere dayalı beslenme müdahale stratejilerinin ayarlanması, daha güçlü biyolojik aktiviteye sahip embriyoların seçilmesine ve kültürlenmesine yardımcı olabilir.

Folik asitten aktif folata geçiş, özünde, insan genetik polimorfizmine teknik bir adaptasyondur. Üreme tıbbında klinik karar verme süreci moleküler düzeye doğru ilerlemektedir.

Tıbbi ilerleme genellikle küçük farklılıkları açıkça görmekle ve ne zaman müdahale edilmesi gerektiğini bilmekle başlar.

Referanslar

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, ve diğerleri. MTHFR genindeki polimorfizmler embriyonun canlılığını ve anöploidi görülme sıklığını etkiler[J]. *İnsan Genetiği*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, ve diğerleri. Çin'de MTHFR C677T, A1298C ve MTRR A66G Gen Polimorfizmlerinin Coğrafi Dağılımı: Han Uyruklu 15357 Yetişkinden Elde Edilen Bulgular[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi ve diğerleri. Folat ve 5-Metiltetrahidrofolatın Biyolojik Özellikleri ve Uygulamaları. *Çin Gıda Katkı Maddeleri*, 2022, Sayı 2.

Risk Bildirimi

Magnafolat^®yalnızca 6S-5-metiltetrahidrofolat kalsiyum aktif folat ham maddesi olarak sağlanır. Tüketicilere doğrudan teşhis veya tedavi tavsiyesi sağlamaz. Folat takviyesine ilişkin herhangi bir karar, kalifiye bir doktorun veya beslenme uzmanının rehberliğinde alınmalıdır. Bu makaledeki karakter yalnızca okuyucuların bilimsel mekanizmayı anlamalarına yardımcı olmak için oluşturulmuş kurgusal bir vakadır. Hikayedeki klinik ayrıntılar yaygın olarak görülen referans aralıklarına giriyor. Bu makaledeki herhangi bir nedensel yorum, kesinlikle alıntı yapılan literatür tarafından desteklenen sonuçlarla sınırlıdır ve ürün etkinliği konusunda bir vaat oluşturmaz.